口服避孕药的时尚新贵之路-节选自三联周刊

2011-03-15 12:01:43      作者:       来源:南平网      
  “五十而知天命”的口服避孕药在很大程度上已经摆脱了历史所赋予它的沉重使命,作为一种生育控制手段的“神奇药丸”走过了它最辉煌的黄金年代,但作为一种让现代女性的生活变得更美好、更轻松、更自主的生活方式类
  “五十而知天命”的口服避孕药在很大程度上已经摆脱了历史所赋予它的沉重使命,作为一种生育控制手段的“神奇药丸”走过了它最辉煌的黄金年代,但作为一种让现代女性的生活变得更美好、更轻松、更自主的生活方式类药物,它的路,还光明而漫长。
    三联生活周刊  2010年第20期
    主笔⊙鲁伊
    革命性的药丸
    这种由西尔公司(Searle)生产的名为Enovid的小药片,两种主要成分——雌激素炔雌醇甲醚和孕激素异炔诺酮——协同作用的结果,是抑制卵巢排卵,令子宫颈黏液变得黏稠,干扰输卵管蠕动,改变子宫内膜厚度,从而从多个环节阻断精子与卵子结合并着床发育的可能。换言之,它承诺了一种可能:是否成为一名母亲以及何时成为一名母亲的选择权,可以完全掌握在女性一方手中。这之前,一名正常女性一旦开始有性生活,一生中便将面临400次左右的怀孕机会,如果每一次怀孕都以分娩为终点,她可能将成为多达20个孩子的母亲,如果她不想怀孕,则只能寄希望于运气(安全期法)、性伴侣的配合(性交中断法或避孕套),以及危险而疼痛的堕胎手术。
    作为世界上第一种给健康人长期服用的药物,口服避孕药一经上市,立即被美国《时代》周刊创始人享利•鲁斯之妻、著名记者和剧作家克莱尔•布斯•鲁斯(Clare Boothe Luce)加以盛赞:“现代女性终于和男性一样,可以自由处置自己的身体了。”这和此前10年西蒙•波伏姓在《第二性》中做出的“女性除非获得自由选择生育的权力,否则就不可能真正解放”的论断恰好形成响应。在口服避孕药迎来50岁生日之际,几乎每一家美国主流媒体都毫不吝啬地给出长篇大论的贺寿之词。《时代》周刊的封面故事指出,作为一种符号的口服避孕药革命性地改变了半个世纪以来的人际关系和女性角色。《纽约时报》的特别报道则提醒人们注意,被这小小药丸改变的,不仅是现代女性和她们的家庭、事业选择,还有FDA和此后的美国药业。“大规模的临床试验,例行的向外部专家小组征询意见,对药物安全性问题的连续性审查评估,以及FDA和患者之间的直接沟通——现代药物审批的许多关键步骤都是在处理与口服避孕药有关的安全问题逐步发展完善起来的。”在哥伦比亚电视台(CBS)进行的调查中,52%的被调查者认为,口服避孕药的诞生是过去50年中最伟大的医学进展,4/5的人认为这种药物影响了整个美国社会。
    作为一个有1200万育龄女性常规服用口服避孕药,80%的女性公民曾有口服避孕药使用史的国家,美国对于口服避孕药所倾注的热情很容易理解。但这种热情在中国恐怕很难找到回应。50年里,口服避孕药,尤其是英语中“Pill”一词所特指的复议短效口服避孕药,从来没能在中国人的避孕方式选择中占据主要地位。据联合国经济和社会发展部人口司2009年公布的全球避孕方式统计报告,在中国15岁到49岁的育龄女性中,现代避孕方式的普及率为86.2%,而美国的对应数字仅为68.1%。但是,中国女性使用最多的避孕方式依次为宫内节育器(39.6%)、女性输卵管绝育术(33.1%)、男性结扎术(6.9%)、避孕套(4.4%)、避孕针或避孕栓(0.6%),复方口服避孕药的普及率因为不足0.1%而在表格中未能显示。与之相对应,美国女性选择宫内节育器的比例仅有1.8%,口服避孕药的普及率则有18.3%。美国女性甚至都并非世界上最热衷于口服避孕药的一族,在德国,20岁到40岁的女性中,52.6%的人长期服用口服避孕药,全球排名第一,西欧国家育龄女性的平均口服避孕药使用率是46.2%。和中国在口服避孕药的应用状况上属于同一阵营的国家只有3个:佛得角,黎巴嫩,沙特阿拉伯。
    在这一背景下,与美国人民一道欢庆一种与本国国民关系并不大的药物地50寿辰,很可能会有附庸风雅之嫌。然而,当我们从旁观者的角度回顾这种高度符号化的药物走过的漫长路程,审视它自身角色在不同时期的调适变化,尤其是近10年来几乎是置之死地而后生的传奇性复苏,一系列越来越被现代人加以深思的问题,却可能得到某种臂喻式的回答:自工业革命以来逐渐形成的将无章法的人类问题转化成有确定性结论的技术问题的社会主流价值观,是否也面临着自身的挑战?对于萧伯纳做出的“科学从来就不会在不引起十几个新问题的前提下解决一个问题”的诊断,现代科学——具体到现代医药技术——以及这些科学技术付诸实践所不可缺少的政府、社会和经济力量,是否可以给出更好的解决方案?
    社会性的药丸
    在生殖医学界,通常使用美国生物学家雷蒙德•佩尔(Raymond Pearl)1933年提出的“佩尔指数”(Pearl Index)来衡量各种避孕方式的有效性。它的计算方法,是100个女性在一年内固定使用某种避孕方式但仍意外怀孕的次数。佩尔指数越小,说明避孕效果越好。平均佩尔指数在0.1到1之间的复方口服避孕药,无疑属于最有效避孕方式的第一队列。如果单纯从有效性上考量,半个世纪以来,复方口服避孕药的市场尽管江山代有才人出,各领风骚十数年,各个产品间的差异却并不大。事实上,20世纪50年代后期,有“口服避孕药之父”之称的格里高利•平卡斯(Gregory Pincus)在波多黎各进行Enovid的大规模临床试验时,佩尔指数甚至为零——整个试验期间,没有一名试验意外怀孕。
    然而,与复方口服避孕药酝酿和诞生的那个年代相比,这个社会已经发生了太多的变化。第一个合成了现代口服避孕药的关键成分炔诺酮,从而为平卡斯的试验开辟道路的化学家卡尔•杰拉西(Carl Djcrassi)在其自传《避孕药的是是非非》(The Pill,Pygmy Chimps,and Degas’Horse)中写道:“口服避孕药诞生于可能的最好的时机,成熟于最坏的时期。”
    杰拉西口中的最好的时机,便是二次世界大战后席卷全世界的化学疗法革命。在这个新药物和新疗法不断被发明出来的全盛时期,制药公司、医学界、媒体和公众所看到的,全都是新发明和新发现所能带来的金光灿灿的好处。每一种令前人恐惧绝望的病痛似乎都可以找到医学上的解决办法,区别只在时间问题。人****炸所带来的资源耗竭,性别差异带给女性的不公待遇,这些原本从属于社会学范畴的问题,也开始被寄希望于医学的终极解决之道。
    根据杰拉西的回忆,在60年代,由于担心人口的过度增长会带来“一个无法控制的拥挤的世界”,美国的一些科学家和政客甚至建议,政府强制向食物和饮水中加入刚问世的避孕添加剂。而本来从事辅助生殖技术研究的平卡斯之所以转为对口服避孕药倾注极大的热情,也源自著名女权运动家、美图计划生育联盟创始人玛格丽特•桑格(Margaret Sanger)的极力游说。
    母亲的早逝和担任护士期间目睹贫困女性饱受生育之累的经历,使桑格成为一名激进的计划生育倡导者。从1916年开始,桑格为推广计划生育进行了一系列努力:她在纽约布鲁克林开设了第一家计划生育诊所,但几天后就被勒令关闭:她出版了《计划生育评论》(Birth Control Review),倡导成立了美国计划生育联盟,并组织了1927年的首届世界人口大会。然而,由于来自各方的阻力,尤其是缺乏有效的可以大规模推广的计划生育手段,所有这些努力的效果都十分有限。直到1950年,已经71岁的桑格在一场晚宴上,遇见了平卡斯。
    与桑格会面时,平卡斯正处于人生中可能是最灰暗的时刻。这个当年在哈佛大学生物学系冉冉升起的学术新星,因为1973年的一次学术不端行为而被哈佛大学以不再续聘的方式委婉地扫地出门。在大萧条时期,挈妇将雏的平卡斯为了维生,只好屈就于伍斯特的克拉克大学。1944年,为了赚一点外快,平卡斯与人一道创立了伍斯特实验生物学基金会(Worccster Foundation for Experimental Biology),从事当时热门的类固醇药物应用研究。由于缺乏足够的资金,这个基金会一直艰难维持,为节约开支,在科学家的身份之外,平卡斯还要兼任实验室的门卫和清洁工。
    桑格带给平卡斯的不仅是热情和一个新的研究方向,还有平卡斯所急需的大把资金,桑格将自己的资助人凯瑟琳•麦考米克 (Katharine Mccormick)介绍给了平卡斯。麦考米克是第一个从麻省理工学院拿到生物学学位的女性,但得重要的,几年前刚刚失去丈夫的她,也是3500万美元巨额遗产的继承人。这个富有的计划生育倡导者给平卡斯开出的条件只有一个:尽快发明一种有效的口服避孕药,越快越好。她和桑格都没有太多的时间可以等待。1953年,同意向平卡斯提供资助的麦考米克已经是78岁的垂垂老妪。
    毫无疑问,平卡斯高效率完成了桑格和麦考米克交给他的任务。本身没有从事临床试验的资格,平卡斯成功说服了哈佛大学医学院的妇科专家约翰•罗克(John Rock)——一位虔诚的天主教徒——与其一道开展口服避孕药的初期人体试验。为了获得当地还很昂贵的合成口服孕激素,平卡斯又说服了西尔公司,以伍斯特基金会另一位科学家奥斯卡•海彻(Oscar Hechter)发现的器官灌注法为代价,换来免费的试验药物。在小规模试验取得成功后,他再度动用自己的人际网络,在波多黎各进行了大规模的上市前临床试验。
    然而,这种高效率背后,却也为口服避孕药的未来埋下了深深的隐患。为了获得完美的试验结果,平卡斯从西尔公司提供的3种剂型(分另为10毫克、5毫克和2.5毫克)的孕激素中选择了剂量最高的一组。结果正好他所预料——没有一例意外妊娠。但是,现场主持波多黎各试验的艾迪瑞斯•雷(Edris Rice-Wray)却在当时就向平卡斯发出了警告:17%的试验对象出现了恶心、眩晕、头痛、胃痛和呕吐等症状。她直截了当地写信给平卡斯:“(10毫克剂量的Enovid)可能导致太多的副作用,很难被广泛接受。”
    艾迪瑞斯•雷的警告并没有被平卡斯接受。他坚持认为,在波士顿进行的研究中,并未显示出那么严重的副作用,来自波多黎各的抱怨可能只是心理问题。此外,虽然水肿和恶心已经被确认为口服避孕药的副作用,但他觉得,与有效避孕带来的好处相比,这些不过是些微小的代价。即使是3名试验对象在试验进行期间的死亡也未能引起平卡斯的重视,他所关心的,只是如何让试验数据更漂亮,好何让对口服避孕药充满疑虑的FDA尽快通过对药物的审批。
    1959年,西尔公司向FDA递交了将两年前已经获准用于月经紊乱治疗的Enovid用于避孕用途的上市申请,与之相伴的,是当时所有FDA审批药物都未曾有过的最大规模的临床试验数据报告:897名女性在服用了10427个周期的Enovid后,“没有出现任何被医生认为是有害的副作用”。尽管在一年多的时间里,FDA试图拖延Enovid的审批过程,但最后还是于1960年5月9日给出了放行信号,“药物是否获得批准只应与其安全性相关,不应牵扯道德考量”。
    然而,欢庆胜利的口服避孕药并不知道,此时此刻,一场针对它的暴风骤雨,正在酝酿中。
    时尚化的药丸
    就在Enovid获得审批后没多久,“反应停事件”(Thalidomidc)经由媒体披露被公之于众。这种用于治疗孕妇妊娠反应症状的药物导致了约1.2万名婴儿肢体畸形,尽管它从未在美国上市,但战后人类社会对于新药物的乐观态度,动因此而画上了句号。
    在Enovid上市后两年内,约120万美国女性热情地拥抱了这种可以让她们自主控制自己的生殖力的药物。但没过多久,关于它的副作用的报道便开始频频出现。这些副作用已经不再是临床试验时出现的那些相对不那么重要的恶心和发胖,而是可能致命的血栓、肺气肿、心脏病和脑卒中。到1962年,西尔公司就收集到了132例Enovid使用者发生血栓的案例,其中11例导致死亡。但西尔公司一直否认这些病例与口服避孕药有关。直到1969年,女记者芭芭拉•西曼(Barbara Seaman)关于口服避孕药安全问题的书《医生访谈录:避孕药》(The Doctor’s Case Against the Pill)出版,避孕药的副作用问题才得到广泛关注。此后一系列议会听证会和FDA专家小组的调查表明,导致这些严重副作用的主要原因,正是以Enovid为代表的第一代复方口服避孕药中高剂量的雌激素。
    科学家和制药公司找出原因后,迅速做出了回应,即不断降低复方口服避孕药中雌激素的含量。到上世纪80年代,美国市场上的主流口服避孕药中的雌激素含量,已经从波多黎各实验中的150微克,降低到50微克以下。然而,复方口服避孕药中的引例激素与孕激素必须保持一定比例才能发挥作用,如果要与第一代炔诺酮类孕激素相配伍,雌激素便不可能低于30微克。为此,从70年****始,制药公司展开了激烈的高选择性孕激素——只需结合低剂量的雌激素就可以达到有效避孕目的——的合成竞赛。在这场比赛中,欧加农、惠氏和先灵取代西尔公司,成为口服避孕药市场上的主要玩家。三家公司的拳头产品妈富隆、敏定偶、达英-35,雌激素含量均控制在30微克以下,将副作用的风险降到相当低的水平。而在今年3月份发表于权威医学期刊《英国医学杂志》(BMJ上的综述性论文中,英国阿伯丁大学的菲利普•汉纳福德(Philip Hannaford)回顾了自1968年以为在英国进行的有46112名口服避孕药使用者参与的1400次与口服避孕药相关的研究结果,即使是对于那些服用了早期雌激素含量较高的口服避孕药的女性,避孕药也从总体上降低了她们因癌症、心脏病和其他疾病死亡的危险。“作为目前市场上被最严格加以医学审查的药物之一,口服避孕药给健康人带来的内附微乎其微。”这也许是迄今为止对于口服避孕药安全性问题的最权威解答。
    但是,作为一种面向健康人的药物,口服避孕药从本质上不可避免地成为公众顾虑的对象,尽管科学数据并不支持这种顾虑。根据盖洛普调查公司的数据,时到今日,仍有36%的美国人认为口服避孕药会对健康带来威胁,即使是正在服用口服避孕药的女性之中,也有近1/5的人认为相对于其他避孕方式,口服避孕药不够安全。许多人一边使用着口服避孕药一边对它可能的副作用忧心忡忡,从90年****始,便不断出现关于“口服避孕药焦虑症”的报道——口服避孕药的使用者频繁进行各项癌症筛查,停药后怀孕的女性对子女可能出现先天缺陷没有必要地担心。除此之外,口服避孕药存在不能防护性传播疾病的天然缺陷,每日服药相当繁琐而且漏服可能很大,80年代中期之后其他新型有效避孕方式的不断发明改进,以及厂商不得不频繁面对诉讼风险——杰拉西指出,由于早期口服避孕药身上带有的原罪给公众留下了恶劣印象,使得它成为仅次于疫苗的最好了医药诉讼对象。避孕药生产者只能将费用转嫁给消费者。“在Pill诉讼的高潮期间,制药公司不愿公开诉讼的数量和与辩护相关的法律花费和总和……只是为了防止公众得知Pill用户最终将承担的真正财政负担。”作为例证,杰拉西指出,从1980年1992年,美国女性每个月花在避孕药上的费用已经增长了10倍。
    种种原因综合在一起,2000年,当口服避孕药庆祝自己的不惑之年时,像许多人一样,它也遭遇了严重的中年危机。概念新奇的“男性避孕药”、“长效避孕贴片”、“避孕所凝胶”、“避孕疫苗”、“一年只吃4片的长效避孕药”成为万众期待的“下一个重大突破”(Ncxt Big Thing),虽然在美国的市场占有率依然名列首位,但许多生殖学家都宣称,口服避孕药已经走过了生命中的黄金年代,它的市场份额将很快为其他的避孕方式所取代。
    然而,一款在2001年5月通过FDA许可上市的口服避孕药Yasmin在之后的几年中,却令那些悲观预言的发布者大跌眼镜。它迅速成为美国市场桌子受欢迎的口服避孕药,从好莱坞到曼哈顿,关于一种“可以治疗痤疮,减轻体重”的神奇药丸的小道消息在时尚圈里以光速流传,而这种小道消息在2006年得到了FDA的官方承认。这一年,FDA通过了Yasmin的另一种剂型Yaz的上市许可,它与Yasmin的区别,只是将炔雌醇的含量从30微克进一步降低到20微克,但其适应症,却从单纯的避孕扩展到了经前期综合症(PMDD)和中度痤疮的治疗,适用年龄也降低到了14岁的青春期少女,Yasmin与Yaz一道,成为其生产者拜耳先灵制药公司在美国市场上最赚钱的药品之一。根据医药市场调查公司IMS的数据,2008年,Yaz在美国的销售额达到6.16亿美元,Yasmin的销售额为3.82亿美元,两者加在一起,占领了美国口服避孕药市场28.7%的份额。而到2009年上半年为止,Yaz的销售额便在2008年的基础上增加了44%。2009年全年,Yaz和Yasmin共创造了16.4亿美元的销售额。
    这种热潮也扩展到了美国以外的国家和地区。在澳大利亚,将近140万育龄女性舍弃了可以获得医保补贴的廉价的上一代口服避孕药,转而追捧平均每年花费在300澳元以上的以Yasmin为代表的新一代口服避孕药。一项调查结果展现出这种追捧的有趣之处:在Yasmin的服用者中,将近40%的人同时也会使用避孕套——对于她们来说,避孕药丸的意义已经超出了原有的防止怀孕的作用,而成为一种生活方式的选择。
    事实上,在过去的20年中,妇科医生在临床观察中已经发现,口服避孕药能够提供许多妇科疾病治疗上的益处,比如缓解痛经、治疗青春期女性和压力过大女性的功能性子宫出血、改善多囊卵巢综合征症状、减轻了子宫内膜异位症的疼痛、治疗因饮食和运动导致的闭经、改善与月经周期相关的头痛和情绪紊乱等经前期综合征。但是,在一切以避孕有效性和安全性为标准的衡量尺度下,这些益处并没有向大众普及,尤其是在某些采取强制性生育控制手段的国家。而在机械的西方现代医学体系中,哈佛大学社会医学部主任阿瑟•克莱曼(Arthur Klcinman)提出,“只有疾病才被认定为问题所在”。秃顶、痤疮、痛经、阳痿,这些问题在相当长的时间里并不被正统医学认为是健康问题,人们只能忍受,否则便会遭到缺乏忍耐力的嘲笑。即使时至今日,伟哥——“万艾可”——已经成为一个符号化的著名药物,许多医学从业人员依然将其略带贬义地定义为“生活方式药物”(Life-Style Drug),被认为是浪费了本应用于研制“更重要的”救命药物上的宝贵资源的赚钱机器。
    Yasmin和Yaz以一种相当戏剧化的方式改变了人们长久以来对口服避孕药的看法。谁能够预想到,只是一点点改变——体重降低一两斤,皮肤变得光滑一点,在许多男性医生的眼中可能微不足道、如同儿戏——就可以受到如此之多女性的欢迎,即使她们需要自己埋单,即使她们可能并不需要这个小药片所提供的主要功效。仅仅把这归因于商家的广告攻势是不能解释的。在一颗被时尚化了的口服避孕药的背后,实际上隐藏了一个巨大的仍未被满足的需求市场,一个更多诉诸感性和心里,由现代社会中难以避免的压力——追求完美、崇尚青春和性吸引力——而带来的种种身体困扰所渴求的解决之道。
    毫无疑问,50岁的口服避孕药虽然似乎找到了自己的凤凰涅磐之路,但这条种并不会那么平坦。截至2010年2月,拜耳公司在美国就面临1100多起关于Yasmin和Yaz导致健康问题的诉讼,虽然包括加州大学洛杉矶分校医学院教授安妮塔•尼尔森(Anita Nelson)在内的许多专家都认为,这些诉讼并无坚实的科学依据。在接受《洛杉矶时报》采访时,尼尔森担心,这种诉讼风只会吓怕真正可能从新一代口服避孕药中受益的女性,吓跑从事新型口服避孕药研发的公司,正如经过世纪六七十年代的诉讼潮,到80年代初,全球从事避孕药品研发的公司从60年代的13家缩减为4家。不过,至少从目前看,尼尔森的担心还没有得到证实。5月7日,FDA对一种新型口服避孕药Natazia颁发了上市许可。作为全世界第一种四相口服避孕药——在女性的生理周期内,避孕药中的雌激素和孕激素含量会进行4次调整,从而更符合自然生理模式——Natazia与50年前问世的Enovid最关键的差别,不在于其成分,而是药物背后的哲学:由人定胜天的效率至上,转为天人和谐的交融互补。
    1958年在后来被认为是“Pill”一词出处的《重访美丽新世界》中,赫胥黎写道:“我们中的大多数选择节育——并且很快发现我们自己面临着一个问题,一个同时是生理学、药理学、社会学、心理学甚至是神学的问题。解决这个问题的Pill还没有被发明。”在被称为“Pill”的口服避孕药诞生50年之际,赫胥黎提出的命题,可能依然有着强烈的现实意义,无论是在美国,还是在中国。
    (感谢北京大学第一医院妇产科杨欣教授、美国FDA新闻官Flaine Gansz Bobo女士、联合国经济和社会发展部人口司和拜耳医药保健(中国)公司事务部张丽阳对本次资料收集提供的帮助)
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